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膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）又稱(chēng)膜性腎小球腎炎，是導致成人腎病綜合征（nephrotic syn-drome，NS）的主要病因之一，腎病綜合征是臨床常見(jiàn)的慢性腎臟?。–KD），據世界頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀》于公布的《1990-2017年全球、區域和國家慢性腎臟病負擔：2017年全球疾病負擔研究的系統分析》顯示：截止到2017年，全球慢性腎臟病患者人數達6.975億[1]，腎臟疾病上升為全球十大死因之一。中國成年人中慢性腎病患病率為10.8%，約有1.3億慢性腎病患者[2]。近年來(lái)我國膜性腎病的發(fā)病率顯著(zhù)上升[3]，膜性腎病占成年人原發(fā)性腎病綜合征的20%~40%[4]，是常見(jiàn)引起成人腎病綜合征的病理類(lèi)型之一。
MN是什么樣的疾??？
MN是一種器官（腎臟）特異的自身免疫性疾病，其病理表現以腎小球基底膜外臟層上皮細胞下免疫復合物（IC）形成伴腎小球基底膜（GBM）彌漫性增厚為特點(diǎn)。臨床以隱匿起病的蛋白尿或腎病綜合征為主要表現，是導致成年人腎病綜合征的常見(jiàn)腎小球疾病之一。研究顯示，N從幼兒期到老年期均可發(fā)病，高發(fā)年齡段為40~60歲[5]。
MN分類(lèi)
MN依據病因可分為原發(fā)性膜性腎?。╬rimary MN，PMN），也稱(chēng)特發(fā)性MN（idiopaphic MN, IMN）,和繼發(fā)性MN（secondary MN, SMN )，PMN指病因不明的一類(lèi)疾病，約占MN的70%~80%[4] ，目前普遍認為PMN是一種足細胞病，足細胞中抗原表位的暴露，從而導致原位免疫復合物的形成、補體激活，最終在局部形成攻膜復合物，引起足細胞的損傷，是PMN發(fā)病機制的關(guān)鍵[6]；SMN是繼發(fā)性腎小球疾病常見(jiàn)的病理類(lèi)型，SMN常見(jiàn)的病因包括，免疫性疾?。合到y性紅斑狼瘡、干燥綜合征、I型糖尿病等；感染或寄生蟲(chóng)?。阂倚透窝撞《?、丙型肝炎病毒等；藥物和毒素：金制劑、汞、青霉胺、非固醇類(lèi)消炎藥等；其他：腫瘤（消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等）、腎移植、Castleman病等，SMN約占20%~30%，兒童患者占MN的3% ~ 5%，多數為SMN，隨著(zhù)年齡增長(cháng)SMN的患病比例增加[7]。
MN臨床癥狀
MN多發(fā)于中老年，起病隱匿，水腫逐漸加重。80%表現為NS，20%~50%的患者伴有鏡下血尿，20%~40%伴有高血壓[8]。在某種程度上，臨床表現可以為患者的疾病診斷和治療提供思路。不同患者的預后差異很大，約1 /3患者在疾病過(guò)程中會(huì )自行緩解，約1/3患者表現為持續性蛋白尿，約1/3患者則會(huì )進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD）[9]。
病理診斷：
腎穿刺活檢是MN診斷的金標準，光鏡下可見(jiàn)腎小球彌漫性病變，早期僅于GBM上皮側可見(jiàn)少量散在分布的嗜復紅小顆粒（Masson染色）；進(jìn)而有釘突形成（嗜銀染色），基底膜逐漸增厚。然而，活檢是侵入性檢查，有一定的局限性。腎活檢的并發(fā)癥包括血尿、腎周血腫形成、感染和其他內臟或主要腎血管損傷等。此外，對于有高并發(fā)癥風(fēng)險或者有活檢禁忌證的患者，禁止行腎穿刺活檢。
生物標志物：
近年來(lái)越來(lái)越多的生物標志物得到人們認識，這對于人們早期診斷、早期治療及改善預后具有重要的意義和價(jià)值。
PMN靶抗原：
在PMN中，PLA2R相關(guān)膜性腎病約占80%~85%，其中75%~80% 血清抗體陽(yáng)性，20%~25%血清抗體陰性；THSD7A相關(guān)膜性腎病占2%~4%，其中還有很小一部分表現為PLA2R和THSD7A雙陽(yáng)性；NELL-1相關(guān)膜性腎病占PLA2R陰性PMN的5%~25%。對于均陰性的患者，可能是不明抗原的PMN或者未被識別的繼發(fā)性膜性腎病。
PMN在分子水平的分類(lèi)[22]
PLA2R是導致MN發(fā)生最主要的靶抗原。PLA2R是一種I型跨膜受體，為哺乳動(dòng)物甘露糖受體家族4個(gè)成員之一，是健康人腎小球的一種糖蛋白成分，分布于腎小球足細胞，其與相應抗體結合沉著(zhù)于上皮細胞下，激活補體攻擊復合物，對足細胞造成損害，進(jìn)而導致 MN 發(fā)生。據報道[10]，PLA2R抗體在MN中敏感性70%~80%，特異性高達99%，2021年KDIGO指南推薦使用PLA2R抗體作為 MN診斷的生物標志物。PLA2R?抗體在蛋白尿產(chǎn)生前升高 ，消退前下降，且與疾病活動(dòng)相關(guān)，因此，PLA2R抗體亦可作為MN患者監控和預測轉歸的生物標志物[11]。
血清THSD7A抗體主要為IgG4亞型。與PLA2R相同，THSD7A是一種由足細胞表達的跨膜糖蛋白，在PMN患者中刺激IgG4主導的自身抗體反應，可通過(guò)直接干擾足細胞完整性或者激活導致足細胞損傷的補體途徑等方式促使腎小球濾過(guò)屏障破壞，進(jìn)而使患者出現蛋白尿。THSD7A抗體檢測的敏感性低，但特異性高（90%~100%），一項包含4545例MN患者的薈萃研究發(fā)現，THSD7A抗體對PLA2R陰性患者有較高的診斷價(jià)值，可作為PLA2R 陰性患者輔助診斷方法[12]。需注意的是，THSD7A相關(guān)MN惡性腫瘤發(fā)生率高，因此要加強對惡性腫瘤的篩查[13]。
NELL-1是一種因與nel基因具有相似性而被命名的基因，在成骨細胞中高度表達，可促進(jìn)骨再生，其在腎小管中表達較高，而在腎小球中幾乎檢測不到。有研究分析，中國人群 NELL-1相關(guān)MN 的臨床和病理特征，43例PLA2R和THSD7A 雙陰性患者中有15例NELL-1陽(yáng)性[14]。NELL-1相關(guān)MN具有獨特的組織病理學(xué)特征，與其他已知類(lèi)型的MN相比，其更常與惡性腫瘤相關(guān)。
SEMA3B是一種分泌蛋白，具有信號轉導結構域、叢蛋白信號素整合結構域、Ig 結構域和基本結構域，內皮細胞、足細胞和腎小管上皮細胞中可檢測到SEMA3B及其受體[15]。有報道指出，在PLA2R陰性的MN患者腎小球中發(fā)現了SEMA3B，血清SEMA3B抗體水平與疾病活動(dòng)度顯著(zhù)相關(guān)，陽(yáng)性患者多數是兒童[16]。因此，SEMA3B相關(guān)MN代表了MN的一種獨特類(lèi)型，多發(fā)于兒童。
HTRA1是一種絲氨酸蛋白酶，通過(guò)參與細胞增殖、細胞遷移和決定細胞命運的關(guān)鍵因子的切割或結合，調節細胞外基質(zhì)或細胞表面蛋白，在多種疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[18]。HTRA1抗體主要為IgG4亞型，活動(dòng)性疾病中HTRA1抗體的滴度更高，在大型MN活檢標本庫中對118例“四重陰性”( PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1和EXT2陰性) 患者進(jìn)行篩查，發(fā)現HTRA1陽(yáng)性率為4.2% 。因此，HTRA1也是MN的一種靶抗原。
PCDH7在約5.7%患者的腎小球中檢測到一種獨特的蛋白質(zhì)，這些患者的PLA2R、THSD7A、EXT1和EXT2、NELL-1、SEMA3B均呈陰性，對患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，在非還原條件下，檢測到與重組PCDH7結合的條帶，證實(shí)血清中存在PCDH7抗體[19]。因此，PCDH7相關(guān)MN似乎是一種獨特的、以前未確定的MN類(lèi)型。
SMN靶抗原：
EXT1和EXT2在PLA2R陰性患者中被發(fā)現，且大多數外生血素( EXT) 陽(yáng)性患者具有自身免疫性疾病特征或已被診斷為系統性紅斑狼瘡（SLE），但未能在陽(yáng)性患者的血清中發(fā)現EXT1和EXT2的抗體，推測EXT1和EXT2可能是與自身免疫疾病相關(guān)MN的生物標志物而非靶抗原。EXT陽(yáng)性患者的腎活檢標本較EXT陰性患者顯示出較少的慢性特征（腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮）。臨床隨訪(fǎng)數據顯示，進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）的EXT 陽(yáng)性患者例數較EXT陰性患者例數少，EXT陽(yáng)性患者比EXT陰性患者預后更好[17]。
NCAM1在腎臟中的表達主要局限于皮質(zhì)髓質(zhì)連接附近的間質(zhì)細胞，NCAM1表達增加與腎小球腎炎（包括狼瘡性腎炎）間質(zhì)纖維化有關(guān)。Caza TN等[23]在6.6%膜性狼瘡性腎炎（MLN）患者的腎小球中發(fā)現了NCAM1，并證實(shí)血液循環(huán)中存在NCAM1抗體。因此，NCAM1是MLN患者亞群中的靶向自身抗原。
精準靶向給藥
研究證明PLA2R抗體在PMN診斷、治療以及預后方面的重要作用?？筆LA2R相關(guān)自身抗體的發(fā)現提示Ｂ細胞的靶向制劑有望應用于PMN的治療。CD20是一種只存在于成熟 B細胞上的抗原，而利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可消除成熟淋巴瘤細胞和前體 B細胞，進(jìn)而減少自身抗體的產(chǎn)生[20]。近期《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)布了一項關(guān)于利妥昔單抗和環(huán)孢素治療特發(fā)性膜性腎病的隨機對照研究：在抗PLA2R抗體陽(yáng)性的緩解期患者中，利妥昔單抗組抗PLA2R的自身抗體下降更快，且幅度和持續時(shí)間都大于環(huán)孢素組；而且，利妥昔單抗的嚴重不良反應發(fā)生率低于環(huán)孢素[21]。血清抗PLA2R抗體與特發(fā)性膜性腎病的病情嚴重程度及預后相關(guān)，監測患者的血清抗PLA2R抗體水平可推測患者的疾病進(jìn)展狀況及預后情況。對于免疫抑制劑療效不佳、糖皮質(zhì)激素不敏感或耐藥及抗PLA2R抗體陽(yáng)性的患者，利妥昔單抗不失為一種較好的選擇。
伯鑒醫學(xué)推出膜性腎病檢測項目
總結與展望
研究者們對MN發(fā)病機制的探索從未間斷，PLA2R、THSD7A的發(fā)現為臨床工作者在MN診斷治療及預后判斷方面提供了強有力的幫助。目前臨床關(guān)于NELL-1、SEMA3B、HTRA1、PCDH7、EXT1和EXT2、TGFBR3、NCAM1這些新興靶抗原，極有可能被廣泛應用于臨床工作中，進(jìn)一步代替腎活檢，從而減少患者的有創(chuàng )操作。精準醫學(xué)的提出標志著(zhù)現代醫學(xué)進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。精準醫學(xué)基于患者的個(gè)體或環(huán)境差異，以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等檢測手段為技術(shù)基礎，對生物標志物進(jìn)行分析鑒定，從而找出疾病發(fā)生的原因及治療靶點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現精準預防、診斷和治療。
伯鑒醫學(xué)簡(jiǎn)介
伯鑒醫學(xué)包括上海伯鑒醫學(xué)檢驗實(shí)驗室和鄭州伯鑒醫學(xué)檢驗實(shí)驗室，均是上海伯杰醫療科技股份有限公司全資控股的第三方獨立醫學(xué)檢驗實(shí)驗室，聚焦臨床專(zhuān)科疾病和個(gè)性化醫學(xué)的精準診療，擁有PCR（Real-timePCR）平臺、高通量測序平臺、細胞遺傳平臺、臨床免疫平臺、科研平臺等多個(gè)專(zhuān)業(yè)實(shí)驗室，遵循ISO15189(CNAS-CL02:2012《醫學(xué)實(shí)驗室質(zhì)量和能力認可準則》) 和美國病理學(xué)家協(xié)會(huì )（C A P）認可條款的雙國際標準建立了完善的醫學(xué)實(shí)驗室質(zhì)量管理體系，面向各級綜合及專(zhuān)科醫院、高校院所及科研機構在神經(jīng)系統性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、遺傳性疾病、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域提供臨床檢驗、醫學(xué)科研、CRO、轉化醫學(xué)研究等專(zhuān)業(yè)特檢服務(wù)。
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文字丨伯鑒醫學(xué)
編輯丨品牌宣傳部
審核丨品牌宣傳部
圖片丨來(lái)源于伯杰醫療
