有1例68歲男性患者，雙眼視力下降伴行走不穩2年，加重3個(gè)月。神經(jīng)眼科體檢：雙側瞳孔2.5mm，對光反應存在。視野檢查雙眼周邊視野敏感度下降。顱腦MRI掃描未見(jiàn)顱內占位性病變，僅腦干及小腦結構欠豐滿(mǎn)。其他檢查無(wú)異常，初步考慮脊髓小腦共濟失調。行外周血基因檢測提示FAT2雜合突變，與脊髓小腦性共濟失調45型相關(guān)（常染色體顯性遺傳方式）。給予營(yíng)養神經(jīng)藥物治療，1個(gè)月后復查，患者主訴行走不穩略好轉。3個(gè)月后，患者因發(fā)熱、咳嗽就診時(shí)行CT檢查發(fā)現左肺上葉占位。行氣管鏡活檢確診為非小細胞肺癌。建議患者行副腫瘤抗體檢查，顯示抗神經(jīng)元核抗體1型（Hu）抗體IgG陽(yáng)性，提示副腫瘤綜合征。修正診斷：Hu-抗體相關(guān)神經(jīng)系統副腫瘤綜合征；下跳性眼球震顫、脊髓小腦共濟失調；肺非小細胞肺癌^[1]。

從上述病例中，我們不難看出，關(guān)于神經(jīng)系統副腫瘤綜合征患者的診斷具有一定的挑戰性，雖然患者起初臨床表現為神經(jīng)系統疾病，但實(shí)則是與腫瘤相關(guān)。神經(jīng)系統副腫瘤綜合征這一明修棧道，暗度陳倉的策略，著(zhù)實(shí)讓臨床醫生為之頭疼。那么神經(jīng)系統副腫瘤綜合征到底是怎樣的疾??？我們又該使用什么方法進(jìn)行精準診斷？今天我們就來(lái)一探究竟。

2004年推薦診斷標準中基于腫瘤的存在與否以及經(jīng)典PNS和特異性抗神經(jīng)元抗體的證據提出了兩個(gè)級別來(lái)定義PNS的診斷級別：明確的PNS和可能的PNS^[4]。2021年國際專(zhuān)家小組通過(guò)對臨床表型、抗體和腫瘤之間的一致性重新評估，通過(guò)PNS-Care評分將PNS劃分為３個(gè)診斷級別，即確診的、很可能的和可能的PNS。

注：PNS：神經(jīng)系統副腫瘤綜合征；¹高風(fēng)險表型既往稱(chēng)為經(jīng)典型PNS，腫瘤是其重要觸發(fā)因素，表型常提示為副腫瘤性病因，包括腦脊髓炎、邊緣性腦炎、斜視性眼陣攣 - 肌陣攣等；中風(fēng)險表型多是伴或不伴腫瘤的神經(jīng)系統疾病，尤其是在沒(méi)有找到其他解釋的情況下，若神經(jīng)元特異性抗體檢測陽(yáng)性可考慮為中風(fēng)險表型；²高風(fēng)險抗體多數針對細胞內抗原，是PNS的生物學(xué)標志物；中風(fēng)險抗體與腫瘤的關(guān)聯(lián)程度低，但目標抗原在神經(jīng)元和腫瘤中都有表達；低風(fēng)險抗體，目標抗原在相關(guān)腫瘤中低表達或不表達。

PNS多為亞急性病程，任何年齡均可發(fā)病，但以老年患者多見(jiàn)，女性稍多于男性^[3]。其癥狀多種多樣，因受累部位不同而各異。1項歐洲20家中心的研究納入9年時(shí)間基于2004年標準診斷的979例PNS患者的數據顯示，最常見(jiàn)的臨床表型為小腦變性（24.3%）和感覺(jué)神經(jīng)元?。?4.3%），其次為邊緣性腦炎（10.0%）、腦脊髓炎（5.6%）和腦干腦炎（5.6%）^[4] 。2021年國際專(zhuān)家小組則建議用高風(fēng)險表型一詞替代經(jīng)典綜合征，并引入中風(fēng)險表型的概念，突出強調了“表型 - 抗體 - 腫瘤”的關(guān)聯(lián)性。今天我們以PNS臨床表型風(fēng)險等級以及抗體風(fēng)險等級進(jìn)行敘述。

包括：腦脊髓炎（encephalomyelitis, EM）、邊緣性腦炎（Limbic encephalitis，LE）、亞急性小腦變性（Subacute cerebellar degeneration, SCD）、斜視性眼陣攣－肌陣攣（Osoclonus-myoclonus syndrome, OMS）、感覺(jué)神經(jīng)元?。╯ensory neuropathy, SNN）、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）、胃腸道假性梗阻等。

與腫瘤關(guān)聯(lián)率>70%，多見(jiàn)于臨床高風(fēng)險表型患者中。詳情見(jiàn)下表。

發(fā)病后迅速進(jìn)展（＜3個(gè)月），或腦脊液檢測結果、腦/脊髓MRI提示炎癥發(fā)現時(shí)，則考慮為可能的中風(fēng)險表型。如果符合“可能的”自身免疫性腦炎診斷標準并檢測到高或中風(fēng)險抗體，則可將其視為中風(fēng)險表型（確診的LE除外）。

30%~70%與腫瘤相關(guān)，目標抗原在神經(jīng)元和腫瘤中都有表達，常見(jiàn)于高風(fēng)險表型和中風(fēng)險表型。詳情見(jiàn)下表。

與腫瘤關(guān)聯(lián)率＜30%，抗原在相關(guān)腫瘤中低表達或不表達。詳情見(jiàn)下表。

2021年標準中提出當懷疑為PNS時(shí)，應及時(shí)按前文描述的表型或抗體類(lèi)型啟動(dòng)篩查。對PNS 而言，目前僅免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗體具有診斷意義，金標準檢測方法包括嚙齒動(dòng)物腦組織[基于組織底物的實(shí)驗（tissue-based assay，TBA）]免疫化學(xué)/免疫熒光，以及使用重組蛋白免疫印跡（針對大多數細胞內抗體）或基于細胞底物的實(shí)驗（cell-based assay，CBA；針對細胞表面/突觸蛋白抗體）^[2]。PNS患者可以同時(shí)合并1種及／或以上的腫瘤，如果發(fā)現的腫瘤對于所懷疑表型或抗體類(lèi)型屬于非典型者，則應考慮篩查是否存在其他腫瘤。

伯鑒醫學(xué)基于臨床需求，開(kāi)展CBA+TBA聯(lián)合檢測，其中CBA檢測的高特異性和靈敏度，能極大提高檢出的陽(yáng)性率，基于猴小腦和海馬體的TBA檢測可對該組織所含的所有靶抗原對應的抗體進(jìn)行提示，進(jìn)而減少臨床漏診率。此外，血清或腦脊液檢測的敏感性和特異性因抗體類(lèi)型而異，臨床推薦血清+腦脊液雙樣本類(lèi)型平行檢測，確保檢測結果的準確性。